综述& &百日咳风行病学研究进展



张婉芳(综述)　 陆敏(审校)



百日咳重要是由百日咳杆菌引起的一种严重急性呼吸道沾染病, 其中百日咳杆菌占95%, 副百日咳 杆菌5% 好发于婴幼儿和年纪偏小的儿童,临床 表现为阵发性痉挛性咳嗽, 带有吸气性尾声和呕吐, 病程通常持续数周, 小婴儿易并发肺炎、 自从1974年全球 实行扩大免疫方案 (expanded program immuniza-tion, EPI) 以来, 由于百白破混杂制剂 diphtheriatetanus pertussis combined vaccine, DTP) 菌苗的广泛 笼罩, 百日咳发病率和病逝世率一度大幅降落。 然而, 近年来由于年长儿及成人患百日咳时症状的不范例 其发病率又开端回升并有局部暴发的报道,将此 现象称之为百日咳再现。 该文对百日咳的风行病学变 化及其相干原因分析和免疫策略作一综述。

1.百日咳的病原学

百日咳是由革兰阴性鲍特菌属的多性型杆菌引起， 其中百日咳杆菌是最重要的病原,副百日咳杆菌 也可引起范例的百日咳症状。百日咳杆菌通过空气散布、 飞沫流传,仁攀类是其唯一宿主, 其毒性因子 分为两类 一为黏附分子,包含丝状血凝素 (filament ous hemagglutinin, FHA)、 百日咳黏着素 (pertactin, Prn)、 菌毛 fimbriae,Fim) 及凝聚原 (agglutinogens, Agg) 二为毒素因子,包含百日 咳毒素 (pertussis toxin, PT)、 腺苷酸环化酶 (ade- nylate cyclase toxin haemolysin,ACT/ CyaaA)、 lipopolysaccharide,LPS) 其中PT、 FHA、 Prn 和Agg 已作为无细胞百日咳疫苗 acelluarper- tussis vaccine, APV) 的抗原成分, 而上述抗原基因 存在多态性现象, 考虑与百日咳再现有关。 目前有观 点认为百日咳杆菌的一些抗原如 PT、 PRN、 Agg 型别的转换导致疫苗掩护效率的降落,从而导致近年 来许多疫苗接种率较高的国家均有百日咳发病率增高 的报道。

2.百日咳风行病学变更

2.1全球百日咳总体发病率　近20 年来, 全球百日 咳的发病率浮现缓慢、 稳固的增多趋势。 1996年173 个国家报告百日咳107 804 1997年197 个国家报告 135 221 1996年有所增 2000年全球报道百日咳发病 186 151 236844 欧和东欧国家如爱沙尼亚、捷克斯拉夫、 罗马尼亚、 波兰、 土耳其、 立陶宛共6 个国家1945 年至2005 年百日咳风行特点分析创造,自从20 世纪50 年代末期 到60 年代早期实行打算免疫后, 百日咳的发病率显 著降落, 几乎无逝世亡病例, 但从1990 亚及波兰百日咳年发病率涌现反弹。在美国, 由于疫 苗的广泛笼罩使得百日咳的发病至少减少99%。不幸的是， 大约1982年起，百日咳发病率周期性上升，年发病率波动于1.0/10万~4.0/10万，2005年和2010年有2次大风行，约9.0/10万。 目前发展中国家百日咳风行病学的材料有限, 但也是这些国 家最大的疾病累赘, 而在疫苗笼罩率高的发达国家如 美国、 澳大利亚和加拿大, 发病率的上升更加明显和 令人意外, 当前 “百日咳再现” 这一现象将是全球 发病率和病逝世率升高的一大重要原因。

2.2 我国百日咳的发病率　据统计, 我国在1978 履行打算免疫、普及儿童百白破疫苗接种之前, 百日 咳的年发病率在100/ 10万~200/10万，并且每3~5 年涌现1次风行, 履行打算免疫之后, 百日咳的发病 率大幅降落, 上世纪90 年代降至l 10万左右 。近 10年来, 虽然百日咳发病率仍然保持在低程度, 一些地区涌现反弹。新疆维吾尔自治区1997~ 2006年均发病率为1． 84 /10万，其中最高的2004年发病率3.44/10万， 天津2009 年发病率0.18/10万，2010年1.03/10万。 造成这个现象可能是因为多年百日咳发病率较低造成易患人群积累, 健康人 群免疫力低, 成年人发病未引起足够器重。 我国学者 根据2004 ~2006年疫情材料, 从风行强度、 地区、年纪散布几个方面进行总结 ，百日咳多于4 月开端增多, 5,6月达高峰,百日咳发病总 体呈散发趋势, 但西部地区明显高于东部地区, 农村 高于城市, 其中新疆、 河北、 四川发病率和病例数都 居全国前列, 这与疫苗笼罩率有很大的关系。值得注意的是, 近年来，百日咳在局 部地区仍有小风行或家庭凑集性暴发。 2006 年四川 省报告了1起百日咳突发疫情（8例） ；2010年、2012年天津市分辨报道20 起、1起百日咳家庭凑集性暴发的疫情,首发病例多为父 母亲,续发病例为家中未免疫幼儿, 从过去的儿 童~儿童的流传模式变为如今的青少年/ 成年人~新生儿/ 儿童的流传模式。

2.3婴幼儿百日咳　目前调查创造婴幼儿仍是百日 咳的易患人群。 2010 年美国加利福尼亚州报道百日咳共9154例，住院的有809例（8.8%),其中小于6月龄患儿584例 (72%),小于3 月龄的有446 (55%)。 1990年至2009 年巴勒斯坦耶路撒冷 地区共报道1 736 例百日咳, ＜1岁的婴儿年发病率72．3/10万， 总病例占12．5%, 其中小于6 月龄的婴 84．3%。 华盛顿King County 2002~ 2007年期间 确诊的小于1 岁的婴儿百日咳中,80． 1%是小于6 月龄的婴儿. 欧洲国家小于1岁婴儿百日咳发病率最高,其中小于6 月龄和未接种疫 苗的患儿住院的可能最大。 2010 年美国疾病预防控 制中心对百日咳风行病学监测同样提示未接种百日咳 或未完成基础免疫的<1 岁婴儿沾染百日咳的风险最 大，病情重,易危及生命, 常见并发症如肺炎、 呼吸 暂停、 脑病、癫痫等。有关儿童百日咳并发症的研究表明, 小于6月的婴儿有75%并发肺炎,14%并发癫痫， 5%并发脑病。

2.4 青少年及成年人百日咳　近年来, 发达国家随 着百日咳发病率明显上升, 其发病年纪高峰已从婴幼 儿转换到青少年和成年人 [19]. 澳大利亚、加拿大均 创造发病高峰在青少年, 而荷兰的发病高峰则涌现在 成年人和青少年, 以色列还创造另一高峰涌现在老年 人。美国疾病把持中心报道华盛顿2012年1月1日~2012年6月16日百日咳病例共2 520例， 其中发病率最高的是小于1岁的婴幼儿和10~14岁 的青少年[20] 。青少年、成年人沾染百日咳杆菌后因 临床症状不明显而易被疏忽, 成为新生儿和婴幼儿的 沾染源, 尤其是父母或监护人, 早在20 世纪70年代，美 国就注意到这一点,并代替本来认为兄弟姐妹患百日 咳是婴幼儿重要沾染源的观点 [21] 。Baptista等总结研究了巴西57起百日咳家庭凑集性暴发的疫情, 共有349 例成员, 150 例成年人, 70． 6%的成年人年纪为19~39岁， 成年人中有12． 6% 是续发病例, 21． 1%是首发病例, 有43% 的续发病例是由于成年 人导致的。 提示在接种过疫苗的成年人和青少年中存 在必定比例的相互流传, 而这部分人群很可能就是儿 童和婴幼儿百日咳的沾染源, 所以应注意及时对患有 百日咳的青少年和成年人进行诊断、 治疗, 切断沾染 、减少不良成果。

2.5百日咳风行病学转变的原因分析　近年来百日 咳风行病学的变更是多因素的 [23] 也是有争议的,目前考虑有以下四方面的原因:（1） 国外学者指出,百日咳发病率增长可能是因为现在疾病监测系统日益 完善, 主动监测程度进步所致, 这正反响目前全球对 百日咳的认识和诊断程度进步 [2,24] （2）有研究表明，最近风行的百日咳菌株的黏附素、百日咳毒素和 它的启动子区域存在基因突变, 这可能导致疫苗的效 力降落或加速疫苗引诱的免疫力降落的原因 [25]但根据以前的经验无法解释这种现象。 （3） 也有研究指出无细胞百日咳疫苗不能引诱永久免疫, 加拿大通 过火析创造百日咳发病率明显升高很大一部分原因是 应用百日咳疫苗所产生的掩护不能持久所致 [26] 是对于疫苗所引诱的免疫在目前百日咳风行中所扮演的作用还没有形成统一的见解;（4） 沾染后的免疫掩护和百日咳疫苗的免疫掩护能力的降落对于百日咳 再现影响多大仍有争议, 有观点认为自然沾染的免疫 掩护一般要擅长接种疫苗 [27] 但这些料想还未能被完整吸收 [24] 而免疫掩护和它的持续时间都是值得持续探讨的 [28 ]

与国外的情况相比,目前中国百日咳发病率比国 报道的病例要少。原因可能包含: （1）对百日咳认识不足,存在误诊或漏诊; （2）诊断方法简略, 对于临床症状不范例者可能造成漏诊等; （3）成年人发病未引起足够器重,成为潜在沾染源; （4）国内目前百日咳监测系统尚不完善,存在漏报 或少报的情况。 所以需加强教导, 进步对百日咳的认 开展快速、敏锐的实验室检测, 进步疫苗接种 改良接种程序,扩大接种领域, 避免涌现百日咳 疫情暴发 [31]

3.预防

3.1免疫效应　百日咳作为一种可通过疫苗预防的 沾染性疾病, 其重要病原是百日咳杆菌, 但是有一小 部分症状是由副百日咳杆菌所致, 后者好发的年纪段 和百日咳杆菌不同, 多产生于3 ~15 岁那些接种过百 日咳疫苗的人群, 而随着越来越全面的疫苗笼罩率, 百日咳杆菌沾染对象的平均年纪由未打算免疫之前的5.5岁到现在的21.6岁， 而副百日咳杆菌的沾染对象则一直是较年轻的年纪组, 即那些对百日咳杆菌免 疫力最强的人群 [32] 目前百日咳疫苗可以预防百日咳杆菌引起的百日咳, 对于副百日咳杆菌目前尚无针 对性的疫苗, 但已有研究创造, 无细胞百日咳疫苗对 副百日咳杆菌存在交叉免疫, 在一项随机对照双盲的 实验中创造白喉-破伤风-无细胞百日咳联合疫苗 diphtheria,tetanus, acellular pertussis vaccine, DTaP) 50% 对副百日咳杆菌有效, DTP则是 21% 近年来国外学者创造FHA 也是副百日咳杆 菌的掩护性抗原。

3.2免疫接种程序　目前, 大多数国家应用 WHO 推荐的免疫程序, 采用基础免疫和加强免疫。 具体实 行略有差别, 我国3、4、5 月龄行基础免疫,共3针剂，美国2、4、6月龄进行基础免疫，并在18 月龄进 行加强免疫。 有些国家在4 岁时再进行一次加强免疫。 在百日咳疫苗广泛笼罩的情况下, 百日咳得到 有效把持, 发病率逐渐降落。 因为免疫后个体再次接 触病原体机会减少, 而且疫苗免疫的持久性不够确 使得人群对百日咳的免疫程度降落,近20 年来， 许多国家涌现了百日咳再现的现象, 而且青少年及成 人发病率明显上升, 且成为婴幼儿的沾染源。 因此, 为了更好地把持百日咳的风行和掩护婴幼儿, 在年长 儿及成年人中进行加强免疫是非常必要的。 目前各国 认可不同的百日咳疫苗用于婴幼儿、 儿童和成年人, 而这些疫苗所含的活性成分和和所笼罩的疾病种类是 差别的 [23] 美国食品和药物管理局认可了破伤风类毒素、 减毒白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗 (Tdap) 可用于青少年和成年人。 也认可 Boostrix (由破伤风 类毒素、 减毒白喉类毒素和DTaP 组成) 用于10 ~18 岁的人群, 破伤风类毒素与减毒白喉类毒素以及吸附 无细胞百日咳疫苗用于11 ~64 岁的人群 [33]

3.3全球的免疫策略　针对百日咳再现的现象, 2001 年全球17 个国家的37 名专家提出了全球百日 咳打算, 评价全球百日咳防治手段及优化百日咳把持 策略, 例如对4 岁儿童、青少年和成年人等人群 或有选择性地针对孕产妇及其家属和新生儿接触者等 特别人群进行接种, 并且加强对婴幼儿的免疫接种程 其中较有效、容易履行的是针对高危人群进行疫 苗接种或加强免疫, 但这些策略的有效性仍需进一步 研究 [34] 有针对四种人群免疫接种(即12 龄婴幼儿、学龄前儿童、 青少年单一的加强免疫及青 少年时代加强免疫1 剂，成年后每10年接种疫苗1剂）。 临床有效性和成本效益的评估创造并没有足够的证据可以阐明这些策略有效性 [35] 虽然如此，目前大多数还是偏向通过对不同人群加强免疫以降低百日咳发病率。 近年, WHO 也提出可通过青少年和成 年人加强接种、 妊娠期、 母亲和家庭成员、 卫生保健 人员的疫苗接种等措施减少婴幼儿百日咳的发病率和 病逝世率, 虽然还没有充分的证据, 但应当加强疾病监 测，以监控百日咳负荷和免疫接种效果,从而制定更 有针对性的措施 [36]

综上所述,目前所采用的百日咳疫苗接种的免疫 程序,1 岁内完成3针基础免疫, 在1.5~2岁加强免疫1次。 这样可较好地掩护小年纪组人群。随着年 龄的增长而免疫程度逐渐降落, 应注意对青少年、 年人以及孕妇加强免疫,进步其抵抗力, 减少婴幼儿 百日咳的危险性。

总结与展望

全球百日咳未完整打消并逝世灰复燃的原因可能是 不完整的疫苗笼罩率、 疫苗的效率降落及细菌存在基 因突变、 自然疾病免疫和疫苗引诱的免疫并不能毕生存在,青少年及成年人缺乏惯例的加强免疫等, 因此 急切需要对百日咳的流传过程进行更多的研究, 进步 对百日咳的认识, 并进步疫苗的免疫笼罩率, 从而有 效把持百日咳的发病。 此外, 成人和青少年百日咳是 儿童重要的沾染源, 应器重大年纪组儿童、 成人以及 孕妇的加强免疫, 以进一步预防、 把持百日咳的沾染 和风行。 为了不重蹈 百日咳再现”的覆辙, 开发 高效、 不良反响少的无细胞疫苗, 适当调剂免疫程 进步疫苗接种率,改良接种程序, 扩大接种领域 是把持百日咳的未来方向。

参考文献（从略）

起源：国际儿科杂志，2014,41（4）:361-364